#Bevacizumab: la storia infinita (ovvero, dello scarmazzo)

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Luca Zingaretti, interprete di Salvo Montalbano. http://it.wikipedia.org/wiki/Il_commissario_Montalbano

“L’è mai finida”… direbbero dalle mie parti.
La pubblicazione della revisione della Cochrane Collaboration, che non aveva documentato differenze nella sicurezza di impiego oculare tra bevacizumab e ranibizumab, sembrava avesse potuto mettere fine alla querelle sul possibile utilizzo del primo farmaco come trattamento della maculopatia degenerativa, nonostante l’azienda produttrice non avesse mai chiesto la registrazione per questa indicazione terapeutica.

Invece no. Ecco che nei giorni scorsi arriva l’allarme lanciato da FederAnziani, che chiede all’Agenzia Italiana del Farmaco di sospendere immediatamente l’uso oftalmologico del bevacizumab:

“Una richiesta così drastica – spiega una nota – fa seguito ai risultati delle numerose chiamate giunte al numero verde istituito poco prima dell’estate per decisione dell’advisory board che FederAnziani, con Fimmg e FederFarma, hanno costituito insieme a rappresentanti del Ministero della Salute, Consiglio Superiore di Sanità, Aifa, Agenas e diverse società scientifiche, tra cui la Società oftalmologica italiana (Soi), allo scopo di predisporre un questionario da somministrare ai pazienti affetti da maculopatia, per lo più anziani”.

In soli 40 giorni, sottolinea Federanziani, sono arrivate oltre 245 chiamate con il 46% di questionari completi. Sul totale dei rispondenti si è riscontrato che ben il 17.8% ha dichiarato di aver avuto reazioni avverse, tra cui gravissime emorragie per il 25%, perdita della vista per il 15% e infine reazioni avverse non gravi di cui rossore, bruciore e fastidio sino al 60% dei casi.

Di fronte a questi dati allarmanti, gravi, FederAnziani chiede “a gran voce ai vertici di Aifa di convocare immediatamente una Cts straordinaria, commissione tecnico scientifica, al fine di sospendere immediatamente in via precauzionale l’uso in ogni forma, composizione e mezzo del farmaco Avastin in campo oftalmologico, di essere uditi in Cts e di inviare gli ispettori dell’Aifa e i carabinieri dei Nas in tutti gli ospedali, per controllare se le reazioni avverse, che verranno inviate in data odierna all’Aifa, erano state segnalate”.

Chi ha ragione, dunque, la revisione della Cochrane o l’allarme di FederAnziani? Per rispondere occorre sottolineare (ancora una volta) come le prove scientifiche non abbiano tutte la stessa solidità e attendibilità. Dati raccolti attraverso studi clinici randomizzati, per esempio, hanno un’attendibilità maggiore di segnalazioni ricevute spontaneamente da medici o pazienti.
Per approfondire questo aspetto entriamo dunque nel merito delle pur scarne affermazioni contenute nella nota di Federanziani. Che cosa possiamo arguire?

  1. Che 245 persone hanno chiamato un  numero verde dedicato. Ma… quanti sono in Italia i pazienti che hanno ricevuto un trattamento con bevacizumab? I 245 che hanno telefonato rappresentano un campione rappresentativo di questa popolazione? In genere chi telefona è perchè ha avuto problemi o è particolarmente preoccupato. Potrebbe trattarsi quindi di una popolazione selezionata, e il limite di questo tipo di raccolta dati è quello di sovrastimare il rischio.
  2. I questionari completi erano il 46%. Nella maggior parte dei casi, quindi, i questionari non erano completi.
  3. Il 17,8% ha dichiarato di aver avuto reazioni avverse“. Il 17,8% dei 245 che hanno telefonato (pari a 44 persone)? Oppure il 17,8% dei 113 per cui i questionari erano completi (pari a 20 persone)? Domanda non proprio peregrina, perchè se il dato si riferisce ai questionari completi, si pone un ulteriore problema di rappresentatività del campione.
  4. Nel 60% dei casi si trattava di reazioni avverse non gravi (p.es. fastidio, rossore). Quindi, si potrebbe dedurre che la percentuale di chi ha segnalato reazioni gravi è del 7%.
  5. Il 25% ha avuto gravissime emorragie… si tratta, però, del 25% del 17,8% che ha segnalato reazioni avverse… tradotto significa il 4,5%, ovvero da 5 a 11 persone.
  6. Non ci sono informazioni sulla percentuale di segnalazione di reazioni avverse con l’altro farmaco, il ranibizumab.

Andiamo allora ai risultati della revisione della Cochrane Collaboration per confrontare il tasso di eventi avversi tra i due farmaci:

…For All SSAEs, the estimated RR was 1.08 (95% CI 0.90 to 1.31, P value = 0.41; nine studies, 3665 participants; low quality evidence). Based on the event rates in the studies, this gives a risk of SSAEs of 22.2% with ranibizumab and with bevacizumab of 24% (95% CI 20% to 29.1%)

Sulla base dei dati di 9 studi clinici randomizzati (3.665 partecipanti), non si osservano differenze nell’incidenza di eventi avversi sistemici gravi (Systemic Serious Adverse Events, SSAEs). Aggregando i dati degli studi, questa incidenza è del 22% nei trattati con ranibizumab e 24% nei trattati con bevacizumab.
Dunque, tra i pazienti con maculopatia che hanno risposto al questionario di FederAnziani il tasso di segnalazione di reazioni avverse era del 17,8% (7% nel caso di reazioni gravi). La revisione della Cochrane riporta che nei pazienti trattati con bevacizumab l’incidenza di eventi avversi sistemici gravi negli studi clinici è del 24%. Ergo, la frequenza osservata nel campione di FederAnziani è  coerente se non addirittura inferiore rispetto a quella riportata negli studi.
Dove sono quindi i “dati allarmanti, gravi”, così allarmanti da richiedere l’immediata sospensione del trattamento, e l’intervento di NAS e autorità giudiziaria?

Verrebbe da dire “Molto rumore per nulla”. Ma più che a Shakespeare questa vicenda mi fa pensare a romanzi di Camilleri, quando Montalbano parla di fare “tiatro, scarmazzo”.
Sembra proprio che si stia facendo “scarmazzo”. Cui prodest?

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