Quante stranezze nel derby tra #bevacizumab e #ranibizumab. E a perdere siamo noi.

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Negli episodi precedenti (ovvero una doverosa premessa)

Il bevacizumab (nome commerciale Avastin) è un farmaco che blocca la crescita dei vasi sanguigni. Tecnicamente si tratta di un “anticorpo monoclonale”. Normalmente gli anticorpi sono prodotti da cellule del sistema immunitario per difendere il nostro organismo da agenti esterni (virus, batteri), ma nel caso del bevacizumab, questo anticorpo prodotto in laboratorio riconosce e blocca una sostanza presente nel nostro organismo, il fattore di crescita dell’endotelio vascolare, che è prodotto da cellule in carenza di ossigeno e ha la funzione di favorire la formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi). Bloccando questa sostanza, si può impedire che si creino nuovi vasi.

Il bevacizumab è nato come antitumorale: il tumore crescendo ha bisogno per sopravvivere di un maggiore flusso di sangue (e quindi di ossigeno, nutrienti, etc). Tagliando i rifornimenti, impedendo cioè che che si formino nuovi vasi, si può indebolire le cellule del tumore. Il bevacizumab può così aumentare l’efficacia di altre terapie antitumorali.

Oltre come antitumorale, si è scoperto che questo farmaco può essere utile anche in alcune patologie dell’occhio caratterizzate dalla formazione di vasi sanguigni nella retina (degenerazione della macula; retinopatia del neonato prematuro), che compromettono la capacità di vedere e possono portare a cecità. L’uso del bevacizumab in Italia (ma non solo) è però autorizzato solo nella terapia di alcuni tumori, e non per il trattamento delle malattie della retina. Nonostante l’esistenza di prove scientifiche sulla sicurezza e efficacia del farmaco nella degenerazione maculare della retina, la ditta produttrice (la Roche) non ha mai fatto richiesta alle autorità regolatorie per estendere anche a questa malattia l’indicazione d’uso del farmaco.

La stessa ditta che aveva inizialmente prodotto il bevacizumab (Genentech, controllata dalla Roche) ha successivamente sviluppato e registrato il ranibizumab (nome commerciale Lucentis, commercializzato in Europa da Novartis), un frammento della stessa molecola, la parte che si lega al fattore di crescita endoteliale, per l’uso come terapia della degenerazione maculare della retina.  Il prezzo per l’uso come trattamento delle patologie oculari è almeno 20 volte più elevato per il ranibizumab rispetto al bevacizumab, mentre l’efficacia è simile. Si dibatte, invece, ancora oggi se ci siano differenze rilevanti in termini di sicurezza di impiego: secondo alcuni studi il bevacizumab è associato a un maggior rischio di eventi avversi, in particolare di trombosi, per altri i due farmaci sono simili anche per quanto riguarda la sicurezza.
La differenza di indicazioni autorizzate, e di prezzo, tra le due terapie si ripercuote sui costi del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), che si ritrova a pagare pagare un costo eccessivo per un farmaco sostanzialmente simile a quello più economico, e nella possibilità dei pazienti di accedere alle cure. Quando un farmaco viene prescritto al di fuori delle indicazioni autorizzate (in modo cosiddetto off-label) non può essere rimborsato dal SSN e deve essere pagato di tasca propria dal paziente.

Già nel 2010 Silvio Garattini e Vittorio Bertelè avevano sottolineato in una lettera al British Medical Journal la necessità che le agenzie regolatorie potessero nell’interesse della salute pubblica autorizzare un farmaco per una determinata indicazione anche senza la richiesta della azienda produttrice (ovviamente se disponibili adeguate prove scientifiche di efficacia e sicurezza).

La prima stranezza, in tutta la vicenda, sta nel comportamento della Roche che oltre ad apparire del tutto disinteressata alla registrazione del farmaco per l’uso in ambito oculistico, sembra anche scoraggiare questo impiego “off-label“. In genere le aziende farmaceutiche hanno interesse a estendere il più possibile l’uso dei farmaci da loro prodotti (e di conseguenza i loro introiti), e in passato aziende sono state multate per avere indotto medici a prescrivere farmaci al di fuori delle indicazioni autorizzate (cito qui solo a titolo di esempio il caso della Pfizer, ma anche altre sono state sanzionate). Multe che, come documenta Giovanni Peronato sul sito dell’associazione “No Grazie Pago Io”, sono comunque irrisorie rispetto ai profitti delle ditte.
Una spiegazione di questo comportamento lo ha fornito l’Autorità Garante della Concorrenza e del Mercato (Antitrust) che nella riunione del 27 febbraio 2014 ha sanzionato Roche e Novartis per aver “posto in essere un’intesa restrittiva della concorrenza, contraria al diritto antitrust comunitario, nel mercato dei farmaci per la cura di gravi patologie vascolari della vista“:

A fronte del rischio che le applicazioni oftalmiche di Avastin, vendute a un prezzo molto meno alto, ostacolassero lo sviluppo commerciale del ben più caro Lucentis, Roche e Novartis hanno posto in essere una complessa strategia collusiva, volta a ingenerare tra i medici curanti e più in generale il pubblico timori sulla sicurezza del primo. Tali attività sono proseguite e sono state anzi intensificate quando da una serie sempre maggiore di studi comparativi indipendenti, e pertanto non controllabili dalle imprese, è definitivamente emersa l’equivalenza dei due farmaci.

Le condotte delle imprese trovano la loro spiegazione economica nei rapporti tra i gruppi Roche e Novartis: Roche, infatti, ha interesse ad aumentare le vendite di Lucentis perché attraverso la sua controllata Genentech – che ha sviluppato entrambi i farmaci – ottiene su di esse rilevanti royalties da Novartis. Quest’ultima, dal canto suo, oltre a guadagnare dall’incremento delle vendite di Lucentis, detiene una rilevante partecipazione in Roche, superiore al 30%. Non è stata invece ritenuta responsabile dell’illecito la controllata di Roche, la società californiana Genentech.

In considerazione della particolare gravità dell’illecito, l’Autorità ha comminato al gruppo Novartis una sanzione di  92 milioni di euro e al gruppo Roche una sanzione di 90,5 milioni di euro, per un totale di oltre 180 milioni di euro.

Capitolo chiuso? Non proprio…

Veniamo, dunque, agli ultimi avvenimenti

Il 5 maggio 2014 in un comunicato stampa la regione Emilia Romagna annuncia che sulla una valutazione dei dati di 5 studi di confronto condotta dalla Cochrane Collaboration, un organismo internazionale non profit che si occupa della valutazione dell’efficacia degli interventi in ambito sanitario, non ha osservato differenze nel profilo di sicurezza di bevacizumab e ranibizumab.
Sulla base della revisione la regione ha chiesto all’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) di inserire (nuovamente) il bevacizumab nell’elenco dei farmaci che possono essere rimborsati dal SSN pur se prescritti in modo off-label.
Stando ai dati riportati nel comunicato stampa, il costo di una somministrazione di Avastin è attualmente di 16 euro, rispetto ai 630 euro di Lucentis. Per il SSN si tratta di un risparmio che può tradursi in maggiori risorse disponibili per altri interventi.

La reazione dell’azienda non tarda ad arrivare. Ma, ecco la seconda stranezza (attesa, rispetto a quanto avvenuto in precedenza): a lamentarsi non è la Novartis, l’azienda che commercializza il Lucentis e che verrebbe “danneggiata”, ma la Roche, ovvero l’azienda che potrebbe trarre dei profitti (pur se minimi) da un maggior impiego del bevacizumab.
Lo stesso 5 maggio, con una tempestività impressionante, esce un comunicato stampa della Roche:

“Roche respinge con fermezza il tentativo di far passare Avastin (bevacizumab) e Lucentis (ranibizumab) come farmaci uguali. Le caratteristiche che fanno di Avastin (bevacizumab) un farmaco importante in ambito oncologico ne sconsigliano l’uso in ambito oftalmico essendoci un’alternativa con un profilo di rischio decisamente inferiore”.
[….]
“Anche oggi – prosegue la nota – si assiste al tentativo di stabilire in maniera autonoma, autoreferenziale e al di fuori di tutte le normative, l’equivalenza terapeutica tra Avastin (bevacizumab) e Lucentis (ranibizumab), citando peraltro studi che non sono affatto nuovi ma che sono ampiamente conosciuti dalla comunità scientifica”.

Passi per l’accusa di autoreferenzialità, ma su quali basi un’azienda farmaceutica può accusare il tentativo di stabilire “in maniera autonoma” l’equivalenza terapeutica tra i due farmaci? E’ forse vietato? Quali sono le normative che impedirebbero a un ricercatore indipendente di valutare se efficacia e sicurezza di due farmaci sono simili oppure no? Si ritiene forse che sia compito delle aziende farmaceutiche stabilirle?
Nonostante la revisione della Cochrane non sia ancora pubblica (a quanto riferito da un ricercatore), nel comunicato stampa della Roche viene riportato un link a una revisione che nulla sembra avere a che fare con i dati riportati dalla regione Emilia Romagna.

[Aggiornamento del 15 settembre 2014: la revisione della Cochrane Collaboration sopra citata è stata pubblicata sul sito della Cochrane Library. Qui il link al commento in italiano di Loreno Moja, primo autore dello studio]

Ma veniamo alla terza “stranezza”. Il 6 maggio, mentre i principali mezzi di comunicazione riprendevano i due comunicati stampa, l’Agenzia Italiana del Farmaco (che in questo derby dovrebbe svolgere il ruolo dell’arbitro) pubblicava sul proprio sito una nota dal titolo “IJO – International Journal of Ophthalmology: ranibizumab più sicuro del bevacizumab nel trattamento della degenerazione maculare senile”. La notizia veniva anche rilanciata attraverso l’account twitter ufficiale dell’AIFA:

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La nota sul sito dell’AIFA fa riferimento a una revisione di un gruppo di oftalmologi cinesi pubblicata (il 18 aprile 2014) sulla rivista International Journal of Ophtalmology che ha valutato 4 studi clinici randomizzati e controllati (RCT) e 10 studi retrospettivi.
In questo studio, l’efficacia dei due farmaci non è risultata differente. Per quanto riguarda la sicurezza di impiego, non sono state osservate differenze riguardo alla mortalità e al rischio di tromboembolia arteriosa. Il ranibizumab è risultato associato a un minor rischio di infiammazione oculare (ma solo negli studi retrospettivi, e in particolare in 1 di 7 esaminati, non in quelli randomizzati) e a un minor rischio di trombosi venosa (sulla base di 2 RCT).
Non sono al momento disponibili i dati della revisione Cochrane per poter effettuare un confronto. Merita, comunque, di essere considerato che aggregando i dati di due RCT il rischio di trombosi venosa è stimato in 0,3% nei trattati con ranibizumab e in 1,4% nei trattati con bevacizumab. Ciò significa che, in termini assoluti, l’eccesso (differenza) di rischio di trombosi venosa con bevacizumab rispetto a ranibizumab è 1,1%. Detto in altri termini, il maggior rischio di trombosi con bevacizumab si manifesta in un caso in più ogni 91 pazienti che ricevono il farmaco.

Il profilo di sicurezza del ranibizumab potrebbe anche essere migliore di quello del “padre”, ma quanto sono rilevanti per i medici, i pazienti, il sistema sanitario queste differenze?
Sono tali da giustificare un incremento considerevole di spesa, per il SSN, e una riduzione delle risorse disponibili per la cura di altre patologie?

P.S.: il 10 giugno 2014 la Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA si è espressa a favore dell’inserimento di bevacizumab nell’elenco dei farmaci erogabili a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale, ai sensi della legge 648/96, per il trattamento della degenerazione maculare legata all’età.

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Un pensiero su “Quante stranezze nel derby tra #bevacizumab e #ranibizumab. E a perdere siamo noi.

  1. Utile e ben spiegata sintesi. Peraltro la revisione cinese fa acqua da TUTTE le parti con dati non aggiornati, non corretti e erroneamente poolati.
    E’ carta straccia.

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